警惕静脉注射剂中的苯甲醇引发的不良反应

☆早在上世纪80年代，欧美等国就开始报告含有苯甲醇的注射剂会引发严重不良事件☆年国家食品药品监督管理局发文要求加强苯甲醇注射液的管理，包括在说明书完善不良反应项等内容☆红杏e生汇总了常见的使用苯甲醇作为溶媒的注射剂（见下文）年，纽约州立大学的AdrienneL.Smith等报告了一例死亡事件[1]：一位53岁的患有难治性非霍奇金淋巴瘤的非裔美国患者，在输注大剂量依托泊苷准备进行自体骨髓移植后2小时，出现了癫痫发作和呼吸停止。随后的实验室检测发现，患者有快速溶血和严重的代谢性酸中毒。这位患者于次日死亡。由于患者并无药物过敏和癫痫病史，且文献也未报道大剂量依托泊苷会引起大规模溶血和代谢性酸中毒的病例，因此医生怀疑是依托泊苷注射液中含有的防腐剂苯甲醇导致了患者的死亡。患者很可能带有ADH2*3等位基因，导致因苯甲醇代谢而引发相关毒性。苯甲醇（benzylalcohol）曾经是一种常见的药用辅料，被用作注射剂的防腐剂和止痛剂。然而苯甲醇作为注射制剂辅料存在一定的安全性风险[2]。早在上世纪80年代，欧美等国就开始报告含有苯甲醇的注射剂会引发严重不良事件，特别是对于新生儿和儿童。年Garshanie等报道了一例使早产儿致命的苯甲醇中毒综合征，研究认为所有含有苯甲醇的药品不能用于新生儿。这是由于苯甲醇的降解和代谢产物是苯甲醛，它对中枢神经系统发育尚不完全的儿童存在着毒性。之后，欧盟出台法规，禁止含有苯甲醇的注射剂用于3岁以下儿童。[3]FDA的文件显示，20世纪80年代初，有两个医疗中心向其共报告了16起新生儿死亡事件[4]，死亡被认为与这些新生儿每天定期用含有9mg/ml苯甲醇的生理盐水冲洗中央血管内导管有关。而自从用不含防腐剂的冲洗液代替含苯甲醇的冲洗液后，就没有再发生过类似的死亡事件。在我国，苯甲醇作为注射剂的辅剂也被广泛使用，存在各种注射制剂中，特别是2%苯甲醇溶液曾作为青霉素G的溶媒，以减少肌注钾盐时的疼痛，其毒副作用和严重臀肌挛缩并发症等屡有报道。文献显示[5]，其毒副作用主要有：1）溶血作用，注射部位常发生青紫；2）对中枢神经系统毒性，引起头晕、头痛、视力模糊、恶心呕吐、手足发麻等；3）对新生儿毒性，新生儿血脑屏障不健全，苯甲醇及其中间代谢物在不能及时代谢和排泄，易进入脑内，导致中毒甚至死亡；4）注射区发生硬结，肌注后可引起化学性、创伤性肌纤维质炎，且硬结往往不易消退；5）臀肌挛缩并发症，肌注后刺激所形成的炎症渗出，导致纤维母细胞增生，形成坚韧纤维挛缩带，导致髋关节活动障碍。

我国禁止含苯甲酸注射剂用于儿童肌注

年2月，原卫生部办公厅发布了《关于立即停止使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒的通知》[6]。文件称，因有个别地区基层医疗机构报告使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒导致患儿臀肌挛缩，经组织相关专家论证，要求各级各类医疗机构立即停止使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒。当年6月，当时的国家食品药品监督管理局也发布了《关于加强苯甲醇注射液管理的通知》[7]，要求凡是处方中含有苯甲醇的，或者使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，在说明书上必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。并在不良反应项增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”；注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。

非儿童患者使用也需谨慎

是否在成人中使用且不用于肌注，就可以安全地使用添加苯甲醇的注射制剂了呢？用于稀释或溶解药物含有0.9%苯甲醇的无菌水，通常是用于多剂量包装的注射剂中作为防腐剂。无菌针头多次重复进入容器，稀释药物，随后可通过静脉、肌肉或皮下注射给药。目前各国监管机构还未明令禁止在成人注射剂添加苯甲醇。红杏e生汇总了常见的使用苯甲醇作为溶媒的注射剂如下表：但是，苯甲醇并非如我们想象的那样安全。年10月欧盟药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）发布了关于苯甲醇用于辅剂的问答文件[8]。其中提到本文开头的那例与苯甲醇静脉使用有关的毒性事件，并指出，苯甲醇作为辅剂添加，对其作用了解有限。文件还称，风险主要在于苯甲醇在体内的积累，因此其清除情况高度可变，很难确定一个添加阈值。因此，除了不推荐用于3岁以下儿童，还要求怀孕及哺乳期妇女在使用含苯甲醇的制剂时向医生咨询。最新的版《中国药典》在“三部凡例”中对抑菌剂的使用也做出了规定：要求应尽可能避免在注射剂的中间品和成品中添加抑菌剂，除另有规定外，单剂量注射液不得添加抑菌剂；而且成品中添加抑菌剂的制品，其抑菌剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定控制范围。

添加还是不添加？

毕殿洲老师主编的第四版《药剂学》中阐述了注射剂中需加抑菌剂的三种情况[9]：

1）多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；

2）用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射液；3）低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。书中还特别强调“供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂”。国家食品药品监督管理局药品审评中心的成海平在“药品研发中防腐剂的应用及质控”一文中指出[10]，一般多剂量包装的注射剂宜加抑菌剂。但他在文中同时指出，对于注射量超过5ml的注射剂添加抑菌剂必须特别慎重，供静脉或椎管注射用的注射剂均不得添加抑菌剂。而随着医药行业制造技术的发展，一些专家认为，在注射剂的生产中不再需要添加抑菌剂，可通过在制造过程中采取一系列的无菌控制，如控制生产环境、原辅料、内包装、注射剂产品以及洁净环境人员，来保障产品的无菌[3]。此外，尽量采用单剂型小包装，不仅可以避免添加防腐剂，而且也避免针头多次穿抽药液，以及患者自行保管药品所带来的问题。而另外一方面，在实际临床使用中，医护人员需要特别

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