医院 蔡广研
调整饮食总的热量或者其中某些营养组分的摄入对急性、慢性器官损伤具有预防或者干预作用。减少饮食中蛋白质摄入量可以改善尿毒症症状，使低蛋白饮食成为慢性肾病治疗的重要干预措施之一。已经明确低蛋白饮食（加必需氨基酸或酮酸）能够改善慢性肾病代谢紊乱、纠正代谢性酸中毒、钙磷代谢等异常，推迟肾脏替代治疗的时间。
饮食限制（DR）指在整体水平上减少食物的消耗，文献中多与热量限制（CR）通用。CR是指在保证营养充足的前提下减少热量摄入。实验研究中，CR是目前最为确切的延长寿命及改善多种衰老生命体征的干预手段。CR同样可以预防或延迟衰老相关的肾脏病理改变。CR可减轻系膜基质扩张，减少增龄相关的肾小球硬化。笔者的一项荟萃分析显示，CR可降低蛋白尿、血肌酐及尿素氮，延缓啮齿动物CKD模型的病程进展，提高生存率。CR对急性肾损伤同样有保护作用，在老年大鼠急性肾损伤模型中，证实CR可以抑制肾小管上皮细胞凋亡，减轻顺铂诱导的急性肾损伤。
关于CR的程度与持续时间各个研究报道不一。CR百分比从20%～40%，时间从数周到终生限制不等。我们证实不同限食时间对衰老肾脏的保护作用不同，限食终生和限食6月延缓肾脏衰老的作用明显优于短期限
食。CR的机制涉及增加自噬、上调SIRT1、减轻氧化应激和炎症等。我们对衰老大鼠的研究发现，长期限食可明显提高肾组织细胞的自噬能力、降低DNA损伤及衰老标志物的表达。CR增加SIRT1表达，而SIRT1可以调
控禁食器官能量代谢和应激反应。SIRT1对自噬的正面调控作用亦是CR延缓肾脏衰老的重要机制。限食还具有抗“炎性衰老”的作用，通过上SIGIRR表达阻断TLR4/NF-κB的信号通路，降低下游炎症因子的分泌，减缓老年肾损伤。最新的研究证实，CR能够上调内源性硫化氢的表达，降低过氧化物的生成，调节氧化还原平衡，延缓肾脏衰老。
后续研究发现，降低特定营养素的摄入量，而非限制整体热量，也具有保护作用，尤其是限制特定的蛋白质和氨基酸组分。有研究显示限制蛋白质摄入能达到与限制热量相似的效果，提示蛋白质限制在整体限食中的重要作用，但蛋白质限制的作用均弱于CR。因极低蛋白饮食可能会导致必需氨基酸不足、血清白蛋白水平降低和生长迟缓，需要补充必须氨基酸或酮酸纠正这些异常。最新的研究证实限制含硫氨基酸的摄入能够产生与限食相似的保护作用，其主要机制是增加内源性硫化氢的产生。
有些药物具有与限食相似的效果，被称为模拟限食药物。代表性药物有二甲双胍、白藜芦醇等。二甲双胍是AMPK的潜在激动剂，能抑制mTOR通路激活。白藜芦醇可以活化SIRT1，亦可模拟限食所产生的生物学效应，降低氧化应激介导的肾损伤。我们发现二甲双胍与白藜芦醇均可模拟体外限食效果，抑制衰老肾小管上皮细胞的上皮-间充质转分化，减轻老年肾脏的纤维化。
综上所述，饮食限制对肾脏的保护作用是通过多种机制实现的。目前关于饮食限制的研究多集中在基础研究，说明基础研究向临床转化尚存在一定困难。此外，饮食限制起始和持续的最佳时间，如何针对不同人群及患者设定不同限食方案，如何在限制整体热量与限制某一营养素进行选择，以及如何避免发生伦理和严重影响生命活质量等问题，都缺乏前瞻性临床试验证据。现有模拟限食药物在临床应用的实效性仍需进一步验证。未来希望通过对饮食限制相关机制的深入研究，提出更加精准的饮食或药物干预方案。
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