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11月1日
第六章药理学
第二十八节胰岛素及口服降血糖药
胰岛素及口服降血糖药一、胰岛素
(一)胰岛素的药理作用
胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存。
1.促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用率增加。
2.促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。
3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。
4.加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意。
(二)胰岛素的作用机制
胰岛素受体是由两个α-亚单位及两个β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。胰岛素与胰岛素受体的α-亚基结合后迅速引起β-亚基的自身磷酸化，进而激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应。
(三)胰岛素的临床应用
1.胰岛素注射剂注射用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况：
(1)1型糖尿病。
(2)2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。
(3)发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常和去除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿。
(4)合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。
(5)细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。
依据起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短可将胰岛素制剂分为以下四种：
(1)速效胰岛素：共同特点：①溶解度高;②可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者;③皮下注射起放迅速，作用时间短(维持约6~8h)。
(2)中效胰岛素：包括①低精蛋白锌胰岛素，精蛋白含量较少，中性溶液，属中效类(维持约18~24h).临床应用最广;②珠蛋白锌胰岛素，国内产品多为酸性溶液。
(3)长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，作用延长，但不能静脉给药。
(4)单组分胰岛素：为高纯度胰岛素(纯度大于99%)。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性;单组分猪胰岛素抗原性很弱。用过普通胰岛素的病人改用单组分胰岛素后体内胰岛素抗体逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。
2.胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂是将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液经喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸入器，将露化的胰岛素经口腔吸入送达肺部，达到给药目的。
各型重症糖尿病，必须补充胰岛素;降糖作用快而强，促进血糖入细胞;增加利用和贮藏，糖元分解异生少;来源减少血糖降，须防休克低血糖。
二、口服降血糖药
(一)胰岛素增敏剂罗格列酮的药理作用及临床应用(★★)
1.药理作用
(1)改善胰岛素抵抗、降低高血糖罗格列酮治疗2型糖服病，可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。与磺脲类或二甲双胍联合治疗也可显著降低胰岛素报抗，并使胰岛B细胞功能改善，疗效较单用罗格列酮更为明显。
(2)改善脂肪代谢紊乱罗格列酮能显著降低2型糖尿病患者甘抽三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。以吡格列酮3mg/kg喂食肥胖的Wistar大鼠可增加极低密度脂蛋白-甘油三酯的消除，降低其水平。曲格列酮也可明显降低致密的小颗粒LDL含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。
(3)对2型糖尿病血管并发症的防治作用可抑制血小极聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。
(4)改善胰岛B细胞功能罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。研究还发现，罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平。游离脂肪酸水平升高对胰腺有毒性作用，因此降低游戏脂肪酸水平对B细胞功能也有保护作用。
2.临床应用主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。
(二)磺酰脲类的药理作用及临床应用
1.药理作用
(1)降血糖作用该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺之动物则无作用。
(2)对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。
(3)对凝血功能的影响，能使血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。
2.临床应用
(1)用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。
(2)尿崩症：只用氯磺丙脲，0.g～0.5g/d，可使病人尿量明显减少。
(三)双胍类的药理作用及临床应用
1.可明显降低糖尿病病人的血糖，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制膜高血糖素释放等。
2.主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。
(四)α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖的药理作用及临床应用
1.减慢碳水化合物水解及产生葡萄胎的速度并延缓葡萄胎的吸收，降低血糖。
2.单独应用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖。也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白。
经典习题1.磺酰脲类药物可用于治疗
A.糖尿病合并高热
B.胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病
C.糖尿病并发酮症酸中毒
D.胰岛素依赖型糖尿病
E.重症糖尿病
答案：B
考点：磺酰脲类药物的药理作用
解析：磺酰脲类药物临床应用的主要方面是用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者，故选B。
2.口服降糖药中易引起严重低血糖不良反应的是
A.餐时血糖调节剂
B.双胍类口服降糖药
C.α-葡萄糖苷酶抑制剂
D.磺脲类口服降糖药
E.胰岛素增敏剂
答案：D
考点：口服降糖药
解析：磺酰脲类药物不良反应有皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡及神经痛，也可致肝损害，尤以氯磺丙脲多见。少数病人有白细胞、血小板减少及溶血性贫血。较严重的不良反应为持久性的低血糖症。故选D。
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