自年第一个糖尿病治疗药物胰岛素诞生之后，糖尿病药物治疗的脚步就从未停止。目前新型降糖药物已被广泛应用，而在刚刚过去的年，这些药物的应用又跨过了哪些坎坷？
新型降糖药物DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂由于其良好的疗效，已逐渐被临床医生所接受。在降糖药领域，DPP-4抑制剂类药物销售额于年即占到所有药物总销售额的24%，SGLT-2抑制剂类药物占5%，且仍在不断增长。国内应用虽不及国外广泛，但也呈现快速增长态势。
然而，药物临床应用的途径并非一帆风顺，仍存在发现未预计不良反应的可能。美国食品与药品监督管理局（FDA）也曾对DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂发出警告，以充分排除不适合接受治疗的患者群体，最大程度保障公众的用药安全。警告力度弱于黑框警告，但依然需要予以正视。所幸于年，充分的研究证据已为两类药物进行正名与应用指导，糖尿病药物治疗的几项小风波已被平息。
一
DPP-4抑制剂：“心”问题已被解答
年欧洲心脏病学会会议上发布的SAVOR-TIMI53试验显示，在16,名患有2型糖尿病及确诊具有较大心血管疾病风险的患者中，沙格列汀组的心衰住院率（次要终点组分之一）较安慰剂组上升27%；同期发布、包含5,名患者的EXAMINE试验也显示，服用DPP-4抑制剂的患者3.9%因心衰入院，而安慰剂组这一数据只有3.3%。FDA就此提出“心”问题：使用DPP-4抑制剂沙格列汀和阿格列汀作为降糖药物可能会引起患者心衰，尤其是那些本就存在心血管疾病或肾衰的患者。
针对这一问题，Mini-Sentinel计划被发起。作为涉及78,例沙格列汀治疗患者和,例西格列汀治疗患者的回顾性队列研究，Mini-Sentinel计划证实了沙格列汀和西格列汀相较其他降糖药（吡咯列酮、长效胰岛素制剂及二代磺脲类药物）均不增加心衰住院风险，且沙格列汀引起心衰住院的风险是这些药物中最低的。
《新英格兰医学杂志》年3月24日在线发表的一项涉及1,,例成年糖尿病患者的跨国观察性研究也表明，与其他降糖药物相比，无心衰病史的患者中使用DPP-4抑制剂与心衰住院率增加无关（HR=0.84），基线合并心衰病史的患者使用DPP-4抑制剂亦不增加心衰住院率（HR=0.87）。通过该两项大型研究，DPP-4抑制剂已向FDA交出有关“心”问题的答复，医生对DPP-4抑制剂在心血管疾病患者中的使用不必过于困扰。
二
SGLT-2抑制剂：酮症酸中毒、尿路感染、骨折可防可控
对于SGLT-2抑制剂，最令人担心的还是FDA提出其可升高糖尿病患者酮症酸中毒风险的警告。FDA分析FAERS系统73例应用SGLT-2抑制剂发生酮症酸中毒而住院的患者数据，其中2型糖尿病患者57例，1型糖尿病患者15例，并由此提出警告。
不过，美国临床内分泌医师协会（AACE）及美国内分泌协会（ACE）于年4月共同发布了关于SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒关系的立场声明，指出对2型糖尿病患者来说尚不明确SGLT-2抑制剂是否会增加酮症酸中毒的发病率。丹麦临床研究发现应用SGLT-2抑制剂前糖尿病患者酮症酸中毒发生率为0.1%~0.2%，应用后则为0.02%~0.08%。并且，病例报告中有些患者并非酮症酸中毒，而是无害的酮症。
AACE/ACE声明中提及，胰岛素缺乏的糖尿病患者更容易发生与SGLT-2抑制剂相关的酮症酸中毒，例如1型糖尿病及成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者。患者手术、心肌梗塞、中风、剧烈运动、重度感染、长期禁食及其他应激状态，可能使SGLT-2抑制剂相关酮症酸中毒发生风险增加，此时应密切观察。
所以，2型糖尿病患者在使用SGLT-2抑制剂时，留意腹痛、反胃、呕吐、疲劳和呼吸困难等酮症酸中毒症状的出现，并及时予以预防即可。相对而言，1型糖尿病超适应症使用SGLT-2抑制剂时酮症酸中毒的风险更高，但这完全可以避免。
FDA还提出了SGLT-2抑制剂可能增加糖尿病患者尿路感染与骨折风险的警告。而对国人来说，在中国以及亚洲人群中所做的临床试验发现感染的发生率相对较低（2.6%~5.3%），均为轻到中度；并且通过暂时停药或采用一些抗感染措施，便可得到完全控制。而于欧洲糖尿病研究学会年年会（EASD）上，Kaspers等通过安慰剂对照研究及与格列美脲头对头研究，分析得出SGLT-2抑制剂组与安慰剂组相比，发生骨折比例、钙磷以及其它骨标志物均无显著差异；EMPA-REGH2H-SU研究则发现与格列美脲相比SGLT-2抑制剂不增加骨折事件，且股骨颈和腰椎骨密度T值在周随访中维持在正常范围。
三
新型降糖药物前景值得期待
AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明中指出，DPP-4抑制剂在具有良好降糖效果的同时保持较低的低血糖事件风险；SGLT-2抑制剂除降糖外，还有兼有降压、减重等多重作用。欧洲药品管理局（EMA）也认为SGLT-2抑制剂的使用益大于弊，大可不必“谈警告色变”。
放眼中国，新型降糖药物步履不停。达格列净已于年12月进入国家食品药品监管总局药品审评中心（CDE）排队等待审评，目前已审评完毕，有望成为国内首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。同时，DPP-4抑制剂类药物于国外普遍被纳入报销范围，而我国新一轮医保目录正在调整过程中，DPP-4抑制剂类药物若成功进入医保目录，将有望减轻患者使用药物的经济负担，为更多中国糖尿病患者带来福音。
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