肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。
为了促进HE临床诊疗的规范化，一些国际胃肠和肝病学会陆续发布了HE的指南或共识，对HE的定义及诊疗提出了建议。年维也纳第11届世界胃肠病大会（WorldCongressesofGastroenterology，WCOG）成立HE工作小组，并于年制定了“肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析”；美国胃肠病学会（AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA）实践标准委员会、国际肝性脑病和氮代谢学会（InternationalSocietyforHepaticEncephalopathyandNitrogenMetabolism，ISHEN）、美国肝病学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）和欧洲肝病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）等先后制定了多部指南或共识，从HE的发病机制、自然史、流行病学、诊断评价和治疗等方面提出了推荐意见。对HE的实验模型、神经生理研究、神经生理学和影像学检测及临床试验设计等方面也进行了阐述。
中华医学会消化病学分会和肝病学分会于年制订了“中国肝性脑病诊治共识意见（年，重庆）”。近年来，随着基础和临床研究的进展，人们对HE，尤其是轻微肝性脑病（minimalhepaticencephalopathy，MHE）有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织肝病、感染、消化、外科、中医、介入、肿瘤、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家共同编写了本指南，旨在为HE的临床诊断和治疗提供指导。本指南不是强制性标准，不可能包括或解决HE诊治中的所有问题，因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解患者的病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验，制订全面合理的个体化诊疗方案。
本指南推荐意见的证据级别和推荐强度按照推荐意见分级评估和制定及评价（GRADE）系统进行分级（表1）。
依据基础肝病的类型，HE分为A、B、C3型。A型HE发生在急性肝衰竭基础上，进展较为迅速，其重要的病理生理学特征之一是脑水肿和颅内高压。B型HE是门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活检提示肝组织学结构正常。C型则是指发生于肝硬化等慢性肝损伤基础上的HE（表2）。
二、流行病学肝硬化HE的发生率国内外报道不一，可能是因为临床医生对HE诊断标准不统一及对MHE的认知存在差异。多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，其在整个肝硬化病程中发生率为30％-84％。
近年来我国学者对HE包括MHE的流行病学进行的多中心研究显示，在住院的肝硬化患者中约40%有MHE；30％-45％的肝硬化患者和10％-50％的经颈静脉肝内门-体分流术（transjugularintrahepaticpotorsystemicshunt，TIPS）后患者发生过显性肝性脑病（overthepaticencephalopathy，OHE）。据国外资料报道，肝硬化患者伴HE的发生率为30%-45%，在疾病进展期发生率可能更高。北美终末期肝病研究联盟（NorthAmericanConsortiumfortheStudyofEnd-StageLiverDisease，NACSELD）证实，HE与肝硬化患者死亡具有独立相关性。
三、发病机制与病理生理学目前，我国肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或药物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBC）在临床上也逐渐增多。在长江流域，血吸虫病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的发生与病因无明显相关性，但其发生率随着肝硬化失代偿程度的加重而增加，即使Child-PughA级肝硬化患者中，MHE的发生率也可高达24.8%。
（一）发病机制与病理生理
肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流（即门静脉与腔静脉间侧支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质经门静脉，绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。
HE的发病机制至今尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视。
1.氨中毒学说：氨中毒学说是HE的主要发病机制之一。饮食中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨增加，以及肠壁通透性增加可导致氨进入门脉增多，肝功能不全导致血氨不能经鸟氨酸循环有效解毒；同时门-体分流致含有血氨的门脉血流直接进入体循环。血氨进入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发急性神经认知功能障碍。氨还可直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，产生临床症状，并损害颅内血流的自动调节功能。
2.炎症反应损伤：目前认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进HE的发生发展。炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。同时，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，造成恶性循环。另一方面，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加HE发生率。此外，HE发生还与机体发生感染有关。研究结果显示，肝硬化患者最为常见的感染为腹膜炎、尿路感染、肺炎等。
3.其他学说：
（1）氨基酸失衡学说和假性神经递质学说：肝硬化肝功能障碍时，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，从而抑制正常神经递质生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺即假性递质，大量假性神经递质代替正常神经递质，导致HE的发生。
（2）γ-氨基丁酸/苯二氮?复合受体假说：γ-氨基丁酸是中枢神经系统特有的、最主要的抑制性递质,在脑内与苯二氮?类受体以复合受体的形式存在。HE时血γ-氨基丁酸含量升高，且通过血脑屏障量增加，脑内内源性苯二氮?水平升高。实验研究证实，给肝硬化动物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮?复合受体的药物如苯巴比妥、地西泮，可诱导或加重HE；而给予苯二氮?类受体拮抗剂如氟马西尼，可减少HE的发作。
（3）锰中毒学说：有研究发现，部分肝硬化患者血和脑中锰含量比正常人高2-7倍。当锰进入神经细胞后，低价锰离子被氧化成高价锰离子，通过锰对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内。同时，锰离子在价态转变过程中可产生大量自由基，进一步导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，从而影响脑细胞的功能。
（4）脑干网状系统功能紊乱：严重肝硬化患者的脑干网状系统及黑质-纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害，导致HE发生，产生扑翼样震颤、肌张力改变；且脑干网状系统受损程度与HE病情严重程度一致。
（二）诱发因素
HE最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮?类药物和麻醉剂等。TIPS后HE的发生率增加，TIPS后HE的发生与术前肝功储备状态、有无HE病史、支架类型及直径等因素有关。研究发现，质子泵抑制剂（PPI）可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加。
在肝硬化患者存在高血氨的状态下，如果出现以上诱因，可进一步加重脑水肿和氧化应激，导致认知功能的快速恶化。
四、临床表现和诊断（一）临床症状与体征
HE是一个从认知功能正常、意识完整到昏迷的连续性表现。目前国内外应用最广泛的仍是West-HavenHE分级标准，它将HE分为0-4级。该分类标准主要缺陷为对于0级（可能是MHE）及1级判别的主观性很强。MHE为没有能觉察的人格或行为异常变化，神经系统体征正常，但神经心理测试异常。而1级HE临床表现中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别，只有了解患者性格的细心亲属才能洞悉患者轻度认知功能异常变化，在临床实践及多中心研究中重复性和可操作性较差。
在近年ISHEN提出的肝硬化神经认知功能变化谱（SpectrumofNeuro-cognitiveImpairmentinCirrhosis，SONIC）分级标准中，将MHE和West-Haven分类0、1级HE统称为隐匿性肝性脑病（coverthepaticencephalopathy，CHE）；若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常，属于West-Haven分类2-4级HE，称为OHE。需要注意的是，1级HE患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的患者按SONIC标准属于OHE。
过去，临床上曾经用“亚临床肝性脑病”、“早期肝性脑病”等词语描述肝硬化0级HE患者，也就是无精神、神经异常表现的患者。年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为MHE。MHE是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常；其发病率高达25.0%-39.9%，发病率的高低与年龄、性别、吸烟及受教育程度无关，而与Child-Pugh分级有明确关系。MHE尽管无明显的临床症状和体征，但其临床预后及生活质量均较肝硬化神经心理测试正常者差。在临床随访中，MHE3年累计发生OHE占56%，且其他并发症发生率和病死率显著增加。OHE恢复后，MHE可能持续存在。另一方面，这些患者的健康相关的整体生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位显著降低。如果没有得到有效治疗，部分患者可进展成为OHE。因此，临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE，故本指南应用MHE和HE1-4级修订的分级标准（表3，4）。对于意识显著改变的患者可进一步采用格拉斯哥（Glasgow）昏迷量表评分进行评估和描述患者的意识状态（附件1）。
（二）血液检查
1.生化指标：检测患者的肝生化指标，如胆红素、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST），白蛋白、凝血酶原活动度等是否有明显异常。肾功能和血常规，在疑诊HE均作为常规检查。
2.血氨：血氨升高对HE的诊断有较高的价值。多个研究表明，HE特别是门-体分流性HE患者血氨多数增高，但血氨的升高水平与病情的严重程度不完全一致。血氨正常的患者亦不能排除HE。止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下运送，均可能引起血氨假性升高。应在室温下采静脉血后立即低温送检，30min内完成测定，或离心后4℃冷藏，2h内完成检测。
3.其他：血清壳多糖酶3样蛋白1（chitinase-3-likeprotein1，CHI3L1）为糖基水解酶家族成员之一。它可以结合壳多糖，但没有壳多糖酶的活性，在炎症和组织重塑中起重要作用。是肝脏分泌到胞外基质的蛋白，在肝硬化、肝纤维化时表达明显增高，CHI3L1表达水平反映了肝硬化、肝纤维化的程度。
高尔基体蛋白73（Golgiprotein73，GP73）是一种位于高尔基体的跨膜糖蛋白。GP73主要在胆管上皮细胞中表达，很少在肝细胞中表达；但在各种原因引起的进展期肝病中，GP73在肝细胞中的表达水平升高。最近研究发现，肝细胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要与肝硬化有关，而与HCC本身无关。
（三）神经心理学测试
神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及1级HE最简便的方法，神经心理学测试方法被多国HE指南推荐作为MHE的筛查或早期诊断的重要方法，每个试验均需结合其他检查（表5）。
1.传统纸-笔神经心理学测试：HE心理学评分（psychometrichepaticencephalopathyscore,PHES），包括数字连接试验（numberconnectiontest，NCT）-A、DCT-B、数字符号试验（digitsymboltest,DST）、轨迹描绘试验、系列打点试验5个子测试试验（附件2）。目前常用NCT-A、DST均阳性，或5个子试验中任何2项异常，即可诊断为MHE。但值得注意的是，尽管PHES的灵敏度和特异度较高，但结果可受患者的年龄、教育程度、合作程度、学习效果等多种因素影响。
国内有学者采用年龄、受教育程度矫正的NCT、DST，显示了更高的准确性和应用价值。总之，NCT、DST简单易行，可操作性强，适合MHE流行病学调查。近年来，开发了电子数字连接试验（eNCT）等计算机软件辅助的工具，用于肝硬化患者自身认知功能障碍的监测与筛查,具有更好的重复性和可靠性。
2.可重复性成套神经心理状态测验（repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus，RBANS）：是ISHEN指南推荐的两个神经心理测查工具之一；测查内容包括即时记忆、延迟记忆、注意、视觉空间能力和语言能力，已用于阿尔茨海默病、精神分裂症和创伤性脑损伤，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是专门用于HE的检测工具。
3.Stroop及EncephalAPP测试：Stroop（附件3）是通过记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估精神运动速度和认知灵活性，被认为是反映认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。基于该测试的移动应用软件工具——EncephalAPP显示出较好的区分肝硬化认知功能障碍的辨别能力和应用前景。需要注意的是，有色盲的患者无法使用该项测试工具。
4.控制抑制试验（inhibitorycontroltest，ICT）：在肝硬化相关的神经功能障碍中，低级别的认知功能障碍如警惕性和注意力改变是最敏感的指标。ICT通过计算机技术在50ms周期内显示一些字母，测试患者的反应抑制、注意力和工作记忆，可以用于MHE的检测。有研究证明，ICT诊断MHE的灵敏度可达88%，是诊断MHE的简易方法。
5.临界闪烁频率（criticalflickerfrequency，CFF）检测：是刚能引起闪光融合感觉的最小刺激频率。可以反映大脑神经传导功能障碍，研究显示其在诊断MHE时灵敏度适中、特异度较高，且易于解读，可作为辅助检查手段。当阈值在39Hz时，MHE患者和正常人并无差异，而2级HE与1级以下差异较大，故该检测更适用于区分2级HE。CFF＜39Hz的肝硬化患者达到5年生存期比例显著小于CFF≥39Hz者，高龄、CFF＜39Hz和终末期肝病模型（MELD）评分均与随访期内生存独立相关。
6.扫描测试（SCAN）：是一种计算机化的测试，可以测量速度和准确度，用以完成复杂性增加的数字识别记忆任务。SCAN已被证明具有预后的预测价值；但其临床应用受教育背景影响较大。
7.新的神经心理学测试方法：包括动物命名测试（animalnamingtest,ANT），姿势控制及稳定性测试，多感官组合（multi-sensoryintegration）测试。
（四）神经生理学检查
1.脑电图检查：脑电图可以反映大脑皮质功能，不需要患者的合作，也没有学习效应的风险。虽然脑电图早已被临床广泛研究和应用，但只有在严重HE患者中才能检测出典型的脑电图改变，故临床上基本不用于HE的早期诊断，仅用于儿童HE的辅助诊断。脑电图的异常主要表现为节律变慢，而该变化并非HE的特异性改变，亦可见于低钠血症、尿毒症性脑病等其他代谢性脑病。
2.诱发电位检测：诱发电位包括视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位，以内源性时间相关诱发电位P诊断的灵敏性最好。MHE患者可表现为潜伏期延长、振幅降低。
神经生理学检测的优点是结果相对特异，没有学习效应，但缺点是灵敏度差，需要专业设备、人员，与神经心理学测试结果一致性差。
（五）影像学检查
1.肝脏及颅脑CT：肝脏增强CT血管重建，可以观察是否存在明显的门-体分流。颅脑CT检测本身不能用于HE的诊断或分级，但可发现脑水肿，并排除脑血管意外及颅内肿瘤等。
2.核磁共振成像（MRI）：
（1）脑结构损伤或改变：弥散张量成像（DTI），是一种描述大脑结构的新方法。可以显示脑白质结构损伤程度及范围。研究显示，肝硬化及HE患者MRI表现正常的脑白质区，平均弥散度（meandiffusivity，MD）仍可显著增加，且与HE分期、血氨及神经生理、神经心理改变程度相关。
（2）血流灌注改变：动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）采用磁化标记的水质子做示踪剂，通过获取脑血容量、脑血流量、氧代谢率等多个灌注参数，可无创检测脑血流灌注变化。有研究显示，MHE患者比无MHE的患者脑灰质脑血流灌注增加，且这种改变与神经心理学评分有一定相关性。但是否可作为MHE的诊断标志物之一，尚需大规模临床验证。
3.功能性核磁共振成像（fMRI）：近年来，国内外在应用fMRI技术研究大脑认知、感觉等功能定位及病理生理机制取得了很大进步。多位学者采用静息态fMRI研究显示，HE患者的基底节-丘脑-皮层回路受损，功能连接的改变与HE患者认知功能的改变有关。采用ReHo分析的静息态fMRI可作为一种无创性检查方法，用于揭示有关肝硬化患者认知改变具有重要价值。
由于MHE患者预后差，发生OHE、安全风险及其他肝硬化门静脉高压症并发症的风险高，因此，临床医生应恰当利用目前的检测技术与方法，高度重视MHE的筛查与早期诊断。
（六）诊断与鉴别诊断
1.OHE：依据临床表现和体征，按照WestHaven分级标准，OHE诊断并不困难，一般不需要做神经心理学、神经生理学及影像学等检查。诊断要点：（1）有引起HE的基础疾病，严重肝病和/或广泛门-体侧支循环分流；（2）有临床可识别的神经精神症状及体征；（3）排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病（如颅内出血、颅内感染及颅内占位)、精神疾病等情况；（4）特别注意寻找引起HE（C型、B型）的诱因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；（5）血氨升高。
2.MHE：由于患者无明显的认知功能异常表现，常常需要借助特殊检查才能明确诊断，是临床北京白癜风防治医院北京治疗白癜风去哪
